Холинергическое базальное ядро ​​переднего мозга Мейнерта регулирует хроническую боль

May 28, 2023

Nature Communications, том 13, номер статьи: 5014 (2022) Цитировать эту статью

3805 Доступов

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Базальное ядро ​​Мейнерта (НБМ) выполняет критически важные функции внимания, возбуждения и познания посредством глубокой модуляции неокортикальной активности и становится ключевой мишенью при деменции Альцгеймера и Паркинсона. Однако, несмотря на решающую роль неокортикальных доменов в восприятии боли, НБМ не изучалась на моделях хронической боли. Здесь, используя записи на тетроде in vivo у ведущих мышей, мы сообщаем, что бета- и гамма-колебательная активность вызывается в НБМ вредными стимулами и облегчается на пике воспалительного болевого поведения. Оптогенетические и хемогенетические клеточно-специфические обратимые манипуляции с холинергическими-ГАМКергическими нейронами NBM раскрывают их роль в эндогенном контроле ноцицептивной гиперчувствительности, которая проявляется через проекции на прелимбическую кору, что приводит к антиноцицепции, опосредованной 5-м слоем. Наши данные раскрывают важность НБМ в нисходящем контроле неокортикальной обработки болевого поведения.

Серьезным препятствием для адекватной терапии хронических болевых расстройств является неполнота знаний о цепях мозга, лежащих в основе восприятия боли, и их модуляции при переходе от острой боли к хронической. Поэтому их объяснение важно как для достижения механистического понимания, так и для терапевтического прогресса. Недавние исследования по функциональному исследованию цепей мозга привели к прорыву в изучении структурно-функциональных свойств некоторых сетей мозга, участвующих в боли, и, в частности, выявили ключевую роль неокортикальных доменов1. Восприятие боли подвержено глубокой модуляции контекстуальными, экологическими и психосоциальными факторами. В качестве вклада в нейронные механизмы в настоящее время появляются данные о модуляции неокортикальной обработки афферентными входами от ГАМКергических, дофаминергических и серотонинергических путей2.

Для сравнения, очень мало известно о масштабах и функциях холинергических путей в мозге при модуляции восприятия боли. Это контрастирует с обширными фармакологическими исследованиями последних двух десятилетий, в которых сообщается о влиянии холинергической передачи сигналов через как ионотропные никотиновые рецепторы, так и метаботропные мускариновые рецепторы на боль и аналгезию3. Системное, периферическое, а также спинальное введение холинергических лигандов модулирует ноцицепцию, а исследования центрального введения показали участие холинергической передачи сигналов в опиоидергической аналгезии и нисходящих модуляторных системах. Однако прогресс в использовании холинергической модуляции для облегчения боли достигнут очень незначительно, в первую очередь из-за серьезных пробелов в понимании лежащих в ее основе схем, особенно в отношении определения происхождения холинергических входов. Это особенно важно, поскольку как облегчающие, так и ингибирующие эффекты связаны с фармакологической модуляцией холинергических рецепторов, что можно объяснить не только разнообразием опосредованной рецепторами передачи сигналов, но и локусом холинергической модуляции в нервной системе.

В головном мозге холинергические нейроны широко распространены либо в виде локальных интернейронов в определенных областях, таких как хвостатая скорлупа, либо организованы в холинергических ядрах Ch1-Ch6 базального отдела переднего мозга и ствола мозга и функционируют как проекционные нейроны с отдаленными мишенями4. Среди них система базального отдела переднего мозга включает дискретные группы холинергических клеток (Ch1–Ch4), при этом нейроны медиальной перегородки (MS) и вертикального колена диагональной полосы Брока (vDB) в первую очередь нацелены на гиппокамп, тогда как нейроны в Ch4 в значительной степени отвечает за холинергический вход в неокортикальную мантию, а также проецируется в миндалевидное тело4. В мозге грызунов структура, наиболее аналогичная Ch4, представлена ​​базальным магноцеллюлярным ядром (NBM; базальное ядро ​​Мейнерта), которое также простирается до полосы вентральнее передней комиссуры, называемой безымянной субстанцией, которые вместе называются Термин НБМ в этом исследовании согласуется с несколькими другими опубликованными исследованиями (например, ссылка 5; схематическое изображение на рис. 1a). Этот сектор содержит самый крупный компонент кортикопетальных проекций базального отдела переднего мозга и в подавляющем большинстве случаев является холинергическим по своей природе. НБМ приписывают модулирующую роль в определенных ключевых функциях, таких как возбуждение, внимание, страх и социальные взаимодействия, включая память социального узнавания5. Более того, НБМ участвует в повышении остроты сенсорной обработки за счет повышения соотношения «сигнал-шум» в корковых цепях посредством никотиновых и мускариновых механизмов, включающих как пирамидные нейроны, так и ГАМКергические интернейроны6,7. Эти свойства потенциально ставят НБМ в критическое положение для модуляции восприятия боли и ее пластичности, учитывая важность неокортикальной обработки боли1. Удивительно, однако, что НБМ почти не изучался в контексте боли, за исключением нескольких исследований с эксайтотоксическими поражениями и широкой токсин-опосредованной абляцией холинергических групп. Важно отметить, что не было проведено никаких исследований, функционально очерчивающих лежащую в основе нативную схему. Более того, остается неизвестным, изменяются ли и каким образом паттерны активности НБМ в связи с болью и пластичность НБМ при переходе к хронической боли in vivo.