Оптогенетические и фармакологические вмешательства связывают гипокретиновые нейроны с импульсивностью у мышей

May 22, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 74 (2023) Цитировать эту статью

1105 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Нейроны латерального гипоталамуса, экспрессирующие нейропептид гипокретин, также известный как орексин, являются известными важными модуляторами стабильности возбуждения. Однако их роль в различных компонентах конструкции возбуждения, таких как внимание и принятие решений, плохо изучена. Здесь мы изучаем динамику нейронных цепей гипокретина во время импульсивности стоп-действия в задаче Go/NoGo на мышах. Мы показываем, что активность нейронов гипокретина коррелирует с ожиданием награды. Затем мы оценили причинную роль нейрональной активности гипокретина с помощью оптогенетики в задаче Go/NoGo. Мы показываем, что стимуляция гипокретиновых нейронов во время сигнального периода резко увеличивает количество преждевременных ответов. Эти эффекты имитируются амфетамином, уменьшаются атомоксетином, ингибитором захвата норэпинефрина, и блокируются селективным антагонистом рецептора гипокретина 1. Мы пришли к выводу, что гипокретиновые нейроны играют ключевую роль в интеграции выраженных стимулов во время бодрствования, обеспечивая адекватные и своевременные реакции на полезные и отталкивающие сигналы.

Гипокретины (Hcrts), также известные как орексины, представляют собой два нейропептида, полученные из одного и того же предшественника1,2. Нейроны, продуцирующие пептиды Hcrt, ограничены латеральной областью гипоталамуса, но их проекции распространяются широко по всему мозгу3. Предыдущие исследования показали, что целостность системы Hcrt необходима для стабильности возбуждения; потеря нейронов Hcrt у собак, мышей и людей приводит к нарколепсии с катаплексией. Считается, что эта стабильность достигается за счет интеграции множества переменных из локальных гипоталамических связей, а также афферентов из гиппокампа, перегородки и миндалевидного тела4.

В дополнение к продемонстрированной роли в переходах состояний возбуждения, многочисленные доказательства указывают на то, что система гипокретин/орексин является важным реле в обработке вознаграждения мозга5,6. Мы и другие показали, что антагонизм Hcrt R снижает мотивацию поиска награды7 и блокирует восстановление стресса при поиске кокаина8,9. Этот эффект, вероятно, обусловлен длительным увеличением дофаминергической возбудимости, вызванной высвобождением Hcrt10,11,12 посредством передачи сигналов HcrtR113,14.

Импульсивность, часто определяемая как действие без предусмотрительности или без учета последствий, является важной чертой многих психических заболеваний, включая зависимость и биполярное расстройство15,16. Важная общая черта возбуждения и зависимости заключается в интеграции ярких сигналов для принятия соответствующих целенаправленных решений. Ранее мы показали, что активность нейронов Hcrt коррелирует с воздействием стимулов как положительной, так и отрицательной валентности17,18. Однако неизвестно, оказывает ли активность Hcrt, вызванная этими стимулами, какое-либо влияние на принятие решений. Здесь мы изучили роль активности Hcrt в принятии решений и импульсивности действий путем модуляции системы Hcrt с использованием фармакологии и оптогенетики во время поставленной задачи Go/NoGo.

Мы использовали волоконную фотометрию для мониторинга активности нейронов Hcrt в задаче Go/NoGo. Мы обучили мышей, нокаутированных Hcrt-IRES-cre18, выполнению задачи Go/NoGo с точностью до 70%, ввели вирусный вектор, кодирующий GCamp6f, и имплантировали оптическое волокно в латеральный гипоталамус (дополнительный рисунок 3). Мы регистрировали активность нейронов Hcrt на протяжении всего выполнения задачи Go/NoGo и в автономном режиме анализировали изменение сигнала во время переходов между фазами задачи (сигналы Precue, Go и NoGo, вознаграждение, ITI). Как показано на рисунках 1A и D, реакции на кальций имели тенденцию усиливаться при переходе от периода предварительной реакции к периоду сигнала, особенно у животных, которые правильно реагировали на сигнал Go (время x переходное взаимодействие F (1,4) = 2,69, p = 0,10 ). Правильные следы Go значительно отличались от Precue (рис. 1D; p = 0,03). Этот сигнал контрастирует с низкими уровнями активности, наблюдаемыми в период NoGo Cue (рис. 1B). Животные с неправильными ответами демонстрировали умеренные, но значительные различия в сигналах кальция при воздействии сигнала, что соответствовало реакции на выраженные стимулы18. Сигналы кальция постепенно увеличивались в течение периода Go Cue и достигали пиковых уровней, совпадающих с доставкой награды (рис. 1B) (время F (1,4) = 9,27, p = 0,04). Напротив, профиль активности кальция в нейронах Hcrt оставался низким во время сигнала NoGo, но также демонстрировал пик сразу после удара носом. Переход от вознаграждения к окончанию испытания в период между испытаниями также показал пик активности (рис. 1В, Е) (время F(1,4) = 7,88, р = 0,048), но оба верны. Группы Go и NoGo показали схожие ответы (Время x Переход F(1,4) = 0,007, p = 0,94). У мышей дикого типа (Hcrt-IRES-cre-) флуоресцентный сигнал не был обнаружен (дополнительный рисунок 1).