CAR T-терапия: новый многообещающий метод лечения рассеянного склероза?

May 17, 2023

Концептуальное изображение нейрона рассеянного склероза.

Здесь мы описываем использование терапии CAR T для лечения рассеянного склероза у мышей. В предыдущих частях обсуждаются основы CAR T и его применение при В-клеточном раке, множественной миеломе, волчанке, ревматоидном артрите и сердце, а также использование переключателей антител для контроля активации CAR T-клеток и новые исследования комбинированной терапии CRISPR/CAR T. .

Исследование на мышах, проведенное исследователями из Медицинской школы Вашингтонского университета, показывает, что терапия CAR T предлагает новую возможность лечения и, возможно, излечения рассеянного склероза.

Около 1 миллиона человек в Соединенных Штатах страдают этим аутоиммунным заболеванием. Возникающие симптомы — онемение, двоение в глазах, тремор и другие — влияют на мозг и нервы и потенциально могут привести к инвалидности. Доступные варианты лечения лишь исправляют проблему, но не устраняют ее. CAR-T-терапия может помочь собрать воедино некоторые недостающие подсказки. Хотя этот препарат наиболее известен своим применением против рака, в последнее время он продемонстрировал свою эффективность в лечении других аутоиммунных заболеваний, включая волчанку и ревматоидный артрит. Здесь исследователи распространяют этот потенциал на рассеянный склероз в своей модели заболевания на животных — обнадеживающий шаг на пути к возможному успеху у людей.

Что такое рассеянный склероз?

Рассеянный склероз (РС) возникает, когда иммунная система ошибочно воспринимает собственные клетки организма как угрозу. Белые кровяные клетки, называемые Т-хелперами или клетками CD4+, выходят из строя и нацеливаются на внешнее покрытие нервов. Это покрытие, аналогично изоляции проводов, защищает нервное волокно внутри (см. рисунок 1). При повреждении нервы не могут должным образом передавать электрические сигналы в другие части тела и, таким образом, затрудняют связь между головным и спинным мозгом и другими частями тела.

Деградация оболочки нерва, также известная как демиелинизация, проявляется по-разному у разных людей. Повреждение нервов, связанное с рассеянным склерозом, среди других симптомов обычно вызывает онемение и покалывание, усталость или нарушение зрения. Хотя такие варианты лечения, как стероиды или физиотерапия, могут облегчить обострения и рецидивы рассеянного склероза, лекарство еще не найдено.

РИСУНОК 1: При рассеянном склерозе иммунная система воздействует на внешнюю оболочку, покрывающую нерв, и ... [+] обнажает нервное волокно. Это может вызвать ряд симптомов, включая онемение, покалывание и боль.

CAR T-клетки нацелены на аутоиммунитет

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science Immunology, предполагает возможное лечение рассеянного склероза с помощью CAR T-терапии. Терапия основана на Т-клетках химерного антигенного рецептора для обнаружения и уничтожения злокачественных клеток внутри тела пациента.

Чтобы создать CAR Т-клетки, ученые прикрепляют новые рецепторы к извлеченным из пациента Т-клеткам-киллерам — обычно это объединяет способность обнаружения антитела с механизмом Т-клеток-киллеров. Т-клетка CAR, повторно введенная в организм, обладает повышенной способностью распознавать и уничтожать клетки с помощью специфической биологической метки, также известной как антиген.

Эта конструкция CAR T доказала свою эффективность против рака, но не может быть применена к аутоиммунитету без предварительного изменения химерного антигенного рецептора. Вместо того, чтобы нацеливаться на антигены на поверхности раковых клеток, CAR Т-клетки теперь должны нацеливаться на аутореактивные Т-хелперные клетки, которые способствуют сохранению аутоиммунного заболевания.

Дизайн CAR-T-клеток для лечения рассеянного склероза

Для этого исследования ученые создали химерный антигенный рецептор, который может связываться с рецепторами хелперных Т-клеток, связанных с рассеянным склерозом, у мышей. Сигнальные молекулы остались такими же, как обычно. Однако белковый комплекс заменил часто встречающуюся область обнаружения антигена, полученную из антител.

Рисунок 2 иллюстрирует эту конструкцию. В нем используется молекула основного класса гистосовместимости II (MHC II), структура, не обнаруженная в Т-клетках-киллерах, наряду с пептидом, прикрепленным гибким линкером. Команда обнаружила, что они могут легко изменить презентацию – и, следовательно, направленность – этого белкового комплекса, указывая на адаптируемый характер конструкции. Они запрограммировали CAR Т-клетки на первоначальное нацеливание на MOG — белок, обнаруженный на поверхности миелина, на который реагируют патогенные Т-хелперные клетки на мышиных моделях рассеянного склероза.